Yeon Park
8 mar 2022
Los niveles de una proteína del moco denominada MUC5AC -que aumenta de forma anormal cuando una persona contrae una infección vírica- se asocian a las respuestas inflamatorias de las vías respiratorias y a la gravedad de las exacerbaciones en personas con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), según un estudio.
En pocas palabras, el aumento de la proteína de la mucosidad procedente de los virus crea un "círculo vicioso" de inflamación que conduce a peores exacerbaciones, según los investigadores.
Estos hallazgos señalan a la MUC5AC como una posible diana terapéutica para disminuir las exacerbaciones en esta población de pacientes. Sin embargo, determinar los "mecanismos moleculares precisos implicados requiere más investigación", escribió el equipo.
"Es posible que la propia MUC5AC inducida por el virus desempeñe un papel central en el impulso de la inflamación de las vías respiratorias y la gravedad de la exacerbación en la EPOC", escribieron.
El estudio, titulado "Las mucinas de las vías respiratorias fomentan la inmunopatología en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica exacerbada por el virus", se publicó en The Journal of Clinical Investigation.
La EPOC es una enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias salpicada de exacerbaciones agudas, o periodos de empeoramiento repentino de los síntomas, que pueden durar varios días y dificultar la respiración. Estas exacerbaciones suelen estar provocadas por rinovirus (RV), la causa más frecuente del resfriado común.
Mientras que el moco que recubre la superficie de las vías respiratorias actúa como primera línea de defensa contra las infecciones, la producción excesiva de MUC5AC y MUC5B -dos importantes proteínas del moco, o mucinas- es una característica importante en la EPOC y otras enfermedades pulmonares inflamatorias.
Además, los estudios han demostrado que los pacientes con EPOC que experimentan exacerbaciones frecuentes tienen niveles más altos de mucina, y que los niveles de MUC5AC se asocian con el deterioro de la función pulmonar en estos individuos.
Sin embargo, "la complejidad de las interacciones entre las mucinas y los patógenos [microbios causantes de la enfermedad], y el modo en que las perturbaciones en la expresión de las mucinas que se producen en la EPOC afectan a la susceptibilidad a la infección y a las subsiguientes exacerbaciones, no se conocen bien", escribieron los investigadores.
"Tampoco se sabe si la inhibición de la producción de moco sería beneficiosa o perjudicial en el contexto de las exacerbaciones", añadieron.
Para saber más, un equipo internacional de investigadores se propuso ahora evaluar el papel de la secreción anormal de mucina en las exacerbaciones de la EPOC analizando muestras de moco pulmonar de pacientes con EPOC y de personas sanas, modelos de ratón y células pulmonares humanas cultivadas en laboratorio.
En primer lugar, descubrieron que los niveles de MUC5AC aumentaban significativamente en los pacientes con EPOC durante las exacerbaciones espontáneas y las inducidas por el RV, y en particular entre aquellos con exacerbaciones frecuentes.
En particular, los pacientes con EPOC infectados por rinovirus mostraron un aumento significativo de los niveles de MUC5AC al tercer día después de la infección (antes del pico de inflamación de las vías respiratorias), que se mantuvieron significativamente más altos que los de las personas sanas infectadas por RV, que no mostraron ningún aumento de MUC5AC.
Aunque se observaron tendencias similares para MUC5B, éstas no alcanzaron significación estadística, lo que apunta a que MUC5AC es un biomarcador más sensible para rastrear las exacerbaciones de la EPOC.
Otros análisis mostraron que los niveles más elevados de MUC5AC en pacientes con EPOC infectados estaban significativamente asociados a los de las células y moléculas proinflamatorias, así como a una mayor carga viral y bacteriana, factores que se sabe que influyen en la gravedad de las exacerbaciones de la EPOC.
En consonancia con estos hallazgos, los niveles más altos de proteína de moco MUC5AC también se relacionaron significativamente con síntomas más graves y un mayor deterioro de la función pulmonar.
Otros trabajos realizados en ratones y en células de las vías respiratorias humanas cultivadas en laboratorio demostraron que la MUC5AC desempeñaba un papel activo en la inflamación, ya que la supresión genética de esta mucina disminuía la inflamación de las vías respiratorias inducida por el VR, mientras que la administración de MUC5AC tenía el efecto contrario.
En particular, se descubrió que los efectos proinflamatorios de MUC5AC estaban probablemente asociados a un aumento de la liberación de trifosfato de adenosina (ATP), una molécula que normalmente se utiliza como fuente de energía celular, pero que cuando se encuentra fuera de las células se reconoce como una señal de peligro, promoviendo la inflamación.
Dado que se sabe que los VR promueven la producción de MUC5AC a través de un tipo de proteína receptora llamada receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el equipo analizó los efectos de tratar un modelo de ratón de exacerbación de la EPOC con un bloqueador del EGFR.
Los resultados mostraron que la supresión del EGFR no sólo redujo los niveles de MUC5AC, sino que también disminuyó la inflamación de las vías respiratorias, los niveles de ATP en el exterior de las células y la carga bacteriana.
Es importante destacar que este enfoque no afectó a las respuestas antivirales, "lo que indica que no se espera que las terapias dirigidas a inhibir la producción de MUC5AC afecten negativamente a la defensa antiviral del huésped", escribieron los investigadores.
Estos resultados ponen de relieve un papel proinflamatorio de MUC5AC durante la infección viral que puede implicar la liberación de ATP y aumentar la gravedad de las exacerbaciones de la EPOC.
En particular, las pruebas anteriores sugerían que esta mucina también contribuye a un moco más espeso, que cuando se combina con una inflamación continua en las vías respiratorias, como en la EPOC, puede empeorar la enfermedad al obstruir las vías respiratorias.
Además, los pacientes con EPOC que sufren exacerbaciones frecuentes "pueden tener una producción exagerada de mucina al inicio [en estado estable] y en respuesta a la infección", escribió el equipo.
"La inflamación de las vías respiratorias inducida por la mucina podría desencadenar una mayor producción de mucinas, lo que daría lugar a un círculo vicioso que contribuiría a aumentar la inflamación de las vías respiratorias y la [sobreproducción] de moco para impulsar la gravedad de las exacerbaciones en la EPOC", escribieron.
Los resultados también sugieren que "el tratamiento precoz de las mucinas, y tal vez de la inflamación temprana, durante la infección por rinovirus podría interrumpir beneficiosamente estos ciclos", escribieron los investigadores.
"El desarrollo futuro o la readaptación de terapias que se dirijan específicamente a la producción de mucinas, y tal vez a la MUC5AC, podría conducir a una mejora de los resultados clínicos", escribieron.